Wasserstoffgas bei der Krebsbehandlung

Gassignalmoleküle (GSMs), die aus Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickoxid, Schwefelwasserstoff usw. bestehen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Signalübertragung und der zellulären Homöostase. Interessanterweise weisen diese Moleküle durch verschiedene Verabreichungen auch ein Potenzial bei der Krebsbehandlung auf. Kürzlich Wasserstoffgas (Formel: H 2) tritt als ein weiteres GSM auf, das mehrere Bioaktivitäten besitzt, einschließlich entzündungshemmender, antireaktiver Sauerstoffspezies und Krebsbekämpfung. Wachsende Erkenntnisse haben gezeigt, dass Wasserstoffgas entweder die durch herkömmliche Chemotherapeutika verursachten Nebenwirkungen lindern oder das Wachstum von Krebszellen und Xenotransplantat-Tumoren unterdrücken kann, was auf seine breite wirksame Anwendung in der klinischen Therapie hinweist. In der aktuellen Übersicht fassen wir diese Studien zusammen und diskutieren die zugrunde liegenden Mechanismen. Die Anwendung von Wasserstoffgas bei der Krebsbehandlung befindet sich noch im Anfangsstadium. Weitere mechanistische Untersuchungen und die Entwicklung tragbarer Instrumente sind erforderlich.

Einführung

Gasförmige Signalmoleküle (GSMs) beziehen sich auf eine Gruppe gasförmiger Moleküle wie Sauerstoff (  ), Stickoxid (  ), Kohlenmonoxid (  ), Schwefelwasserstoff (  ), Schwefeldioxid (  ,  ), Ethylen (  ,  ) usw. Diese gasförmigen Moleküle besitzen mehrere kritische Funktionen bei der Regulierung der Zellbiologie in vivo über die Signalübertragung (  ). Noch wichtiger ist, dass bestimmte GSMs als Therapeutika bei Primärkrebs sowie bei der Behandlung von multiresistenten Krebserkrankungen dienen können, wenn sie von direkten oder bestimmten pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden (  - ). Darüber hinaus können einige dieser GSMs im Körper über verschiedene Bakterien oder Enzyme wie Stickoxid oder Schwefelwasserstoff erzeugt werden, was darauf hinweist, dass es sich um kompatiblere Moleküle handelt, die im Vergleich zu herkömmlichen Chemotherapeutika weniger nachteilige Auswirkungen haben können (  ,  ,  ). . In jüngster Zeit wurde Wasserstoffgas als ein weiteres wichtiges GSM in der Biologie anerkannt, das im Gesundheitswesen ein attraktives Potenzial für seine Rolle bei der Verhinderung von Zellverletzungen durch verschiedene Angriffe aufweist (  -  ).

Mit der Formel von H 2 ist Wasserstoffgas das leichteste Molekül in der Natur, das nur etwa 0,5 ppm (ppm) des gesamten Gases ausmacht. Wasserstoffgas ist natürlich ein farbloses, geruchloses, geschmackloses, ungiftiges, leicht brennbares Gas, das mit Luft in Konzentrationen von 4 bis 74% explosive Gemische bilden kann, die durch Funken, Hitze oder Sonnenlicht ausgelöst werden können. Wasserstoffgas kann in geringer Menge durch Hydrogenase bestimmter Mitglieder der Mikrobiota des menschlichen Magen-Darm-Trakts aus nicht absorbierten Kohlenhydraten im Darm durch Abbau und Stoffwechsel erzeugt werden (  ,  ), die dann teilweise in den Blutfluss diffundiert und im ausgeatmeten Atem freigesetzt und nachgewiesen wird (  ), was auf sein Potenzial als Biomarker hinweist.

Wasserstoffgas ist das leichteste Molekül in der Natur und weist ansprechende Penetrationseigenschaften auf, da es schnell durch Zellmembranen diffundieren kann (  ,  ). Eine Studie im Tiermodell zeigte, dass nach oraler Verabreichung von wasserstoffreichem Wasser (HSRW) und intraperitonealer Verabreichung von wasserstoffreicher Salzlösung (HSRS) die Wasserstoffkonzentration nach 5 min den Peak erreichte; während es 1 Minute durch intravenöse Verabreichung von HSRS dauerte (  ). In einer weiteren In-vivo- Studie wurde die Verteilung von Wasserstoff in Gehirn, Leber, Niere, Mesenterialfett und Oberschenkelmuskel bei Ratten nach Inhalation von 3% Wasserstoffgas getestet ( ). Die Konzentrationsreihenfolge von Wasserstoffgas war bei Erreichen des gesättigten Status Leber, Gehirn, Mesenterium, Muskel, Niere, was auf verschiedene Verteilungen unter den Organen bei Ratten hinweist. Außer dass der Oberschenkelmuskel eine längere Zeit zum Sättigen benötigt, benötigen die anderen Organe 5 bis 10 Minuten, um Cmax (maximale Wasserstoffkonzentration) zu erreichen. Inzwischen hatte die Leber die höchste Cmax (  ). Die Informationen können die zukünftige klinische Anwendung von Wasserstoffgas steuern.

Obwohl Wasserstoffgas bereits 1975 als Therapie in einem Mausmodell für Plattenepithelkarzinome der Haut untersucht wurde (  ), wurde sein Potenzial für die medizinische Anwendung erst 2007 umfassend untersucht, als Oshawa et al. berichteten, dass Wasserstoff die Schädigung durch zerebrale Ischämie und Reperfusion verbessern könnte, indem er zytotoxisch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich Hydroxylradikal (• OH) und Peroxynitrit (ONOO-) (  ), selektiv reduziert , was dann eine weltweite Aufmerksamkeit erregte. Bei verschiedenen Verabreichungsformulierungen wurde Wasserstoffgas als Therapeutikum für eine Vielzahl von Krankheiten wie Parkinson (  ,  ), rheumatoide Arthritis (  ), Hirnverletzung (  ) und ischämische Reperfusionsverletzung  ) eingesetzt. ,  ) und Diabetes (  ,  ) usw.

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff nachweislich die klinischen Endpunkte und Ersatzmarker verbessert, von Stoffwechselerkrankungen über chronische systemische Entzündungsstörungen bis hin zu Krebs (  ). Eine klinische Studie aus dem Jahr 2016 zeigte, dass die Inhalation von Wasserstoffgas bei Patienten mit postkardialem Arrest-Syndrom sicher war (  ). Die weitere therapeutische Anwendung bei anderen Krankheiten wurde noch attraktiver.

In der aktuellen Übersicht nehmen wir einen Blick auf seine Anwendung in der Krebsbehandlung. Typischerweise kann Wasserstoffgas seine Biofunktionen über die Regulierung von ROS-, Entzündungs- und Apoptoseereignissen ausüben.

Wasserstoffgas fängt selektiv Hydroxylradikale und Peroxynitrit ab und reguliert bestimmte antioxidative Enzyme

Bei weitem haben viele Studien gezeigt, dass Wasserstoffgas nicht auf bestimmte Proteine abzielt, sondern mehrere Schlüsselakteure bei Krebs reguliert, einschließlich ROS und bestimmter antioxidativer Enzyme (  ).

ROS bezieht sich auf eine Reihe instabiler Moleküle, die Sauerstoff enthalten, einschließlich Singulettsauerstoff (O 2 •), Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ), Hydroxylradikal (• OH), Superoxid (∙ O.- -2), Stickoxid (NO •) und Peroxynitrit (ONOO - ) usw. (  ,  ). Einmal in vivo erzeugt , kann ROS aufgrund ihrer hohen Reaktivität Proteine, DNA / RNA und Lipide in Zellen angreifen und deutliche Schäden hervorrufen, die zur Apoptose führen können. Das Vorhandensein von ROS kann über einen als oxidativen Stress bekannten Mechanismus zu zellulärem Stress und Schäden führen, die zum Zelltod führen können (  ,  ). Normalerweise halten Zellen, einschließlich Krebszellen, unter physischen Bedingungen ein Gleichgewicht zwischen der Erzeugung und Eliminierung von ROS aufrecht, was für ihr Überleben von größter Bedeutung ist (  , ). Die überproduzierte ROS, die aus einem Ungleichgewichtsregulierungssystem oder einem äußeren chemischen Angriff (einschließlich Chemotherapie / Strahlentherapie) resultiert, kann eine innere Apoptose-Kaskade auslösen und schwerwiegende toxische Wirkungen verursachen (  -  ).

Wasserstoffgas kann als ROS-Modulator wirken. Erstens könnte Wasserstoffgas, wie in der Studie von Ohsawa et al. Gezeigt, selektiv das zytotoxischste ROS, • OH, abfangen, wie in einem akuten Rattenmodell für zerebrale Ischämie und Reperfusion getestet (  ). Eine andere Studie bestätigte auch, dass Wasserstoffgas die durch hyperbaren Sauerstoff verursachte Sauerstofftoxizität durch wirksame Reduktion von • OH verringern könnte (  ).

Zweitens kann Wasserstoff die Expression einiger antioxidativer Enzyme induzieren, die ROS eliminieren können, und er spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Redoxhomöostase von Krebszellen (  ,  ). Studien haben gezeigt, dass bei der Behandlung mit Wasserstoffgas die Expression von Superoxiddismutase (SOD) (  ), Hämoxyganase-1 (HO-1) (  ) sowie dem mit dem Kernfaktor Erythroid 2 verwandten Faktor 2 (Nrf2) (  ) exprimiert wird ) deutlich erhöht, wodurch das Potenzial zur Beseitigung von ROS gestärkt wird.

Durch die Regulierung der ROS kann Wasserstoffgas als Adjuvans wirken, um die nachteiligen Auswirkungen bei der Krebsbehandlung zu verringern, während gleichzeitig die Zytotoxizität anderer Therapien wie Strahlentherapie und Chemotherapie nicht aufgehoben wird (  ,  ). Interessanterweise kann die Verabreichung von Wasserstoffgas aufgrund des überproduzierten ROS in Krebszellen (  ) den ROS-Spiegel zu Beginn senken, führt jedoch aufgrund des Kompensationseffekts zu einer viel höheren ROS-Produktion, was zur Abtötung von Krebszellen führt (  ).

Wasserstoffgas unterdrückt entzündliche Zytokine

Entzündliche Zytokine sind eine Reihe von Signalmolekülen, die die angeborene Immunantwort vermitteln, deren Dysregulation bei vielen Krankheiten, einschließlich Krebs, eine Rolle spielen kann (  -  ). Typische entzündliche Zytokine umfassen Interleukine (ILs), die von weißen Blutkörperchen ausgeschieden werden, Tumornekrosefaktoren (TNFs), die von Makrophagen ausgeschieden werden, die beide eine enge Verbindung zur Krebsentstehung und -progression gezeigt haben (  -  ), und sowohl ILs als auch TNFs können durch Wasserstoffgas unterdrückt (  ,  ).

Durch Chemotherapie verursachte Entzündungen bei Krebspatienten verursachen nicht nur schwerwiegende Nebenwirkungen (  ,  ), sondern führen auch zu Krebsmetastasen und Behandlungsversagen (  ,  ). Durch die Regulierung der Entzündung kann Wasserstoffgas die Tumorbildung und -progression verhindern sowie die durch Chemotherapie / Strahlentherapie verursachten Nebenwirkungen verringern (  )

Wasserstoffgas hemmt / induziert Apoptose

Apoptose, auch als programmierter Zelltod bezeichnet, kann durch extrinsische oder intrinsische Signale ausgelöst und über verschiedene molekulare Wege ausgeführt werden, die als eine effiziente Strategie für die Krebsbehandlung dienen (  ,  ). Im Allgemeinen kann Apoptose induziert werden, indem (1) die Todesrezeptoren der Zelloberfläche (wie Fas, TNF-Rezeptoren oder TNF-verwandter Apoptose-induzierender Ligand) provoziert werden, (2) das Überlebenssignal unterdrückt wird (wie der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor, Mitogen-aktivierte Proteinkinase oder Phosphoinositid-3-Kinasen) und (3) Aktivierung der Proteine der proapoptotischen B-Zell-Lymphom-2 (Bcl-2) -Familie oder Herunterregulierung von Anti-Apoptose-Proteinen (wie X-verknüpft) Inhibitor des überlebenden Apoptoseproteins und Inhibitor der Apoptose) (  , ).

Wasserstoffgas kann die intrazelluläre Apoptose regulieren, indem es die Expression von Apoptose-verwandten Enzymen beeinflusst. Bei einer bestimmten Konzentration kann es entweder als Apoptose-inhibierendes Mittel dienen, indem es das proapoptotische B-Zell-Lymphom-2-assoziierte X-Protein (Bax), Caspase-3, 8, 12, hemmt und die anti-apoptotische B-Zelle verstärkt Lymphom-2 (Bcl-2) (  ) oder als Apoptose-induzierendes Mittel über die Kontrastmechanismen (  ), was auf sein Potenzial hinweist, normale Zellen vor Krebsmedikamenten zu schützen oder Krebszellen zu unterdrücken.

Wasserstoffgas zeigt Potenzial in der Krebsbehandlung

Chemotherapie und Strahlentherapie bleiben die führenden Strategien zur Behandlung von Krebs (  ,  ). Krebspatienten, die diese Behandlungen erhalten, leiden jedoch häufig unter Müdigkeit und beeinträchtigter Lebensqualität (  -  ). Es wird angenommen, dass die explodierende Bildung von ROS während der Behandlung zu den nachteiligen Wirkungen beiträgt, die zu bemerkenswertem oxidativem Stress und Entzündungen führen (  ,  ,  ). Daher kann Wasserstoffgas aufgrund seiner antioxidativen, entzündungshemmenden und anderen zellschützenden Eigenschaften als adjuvantes Therapieschema zur Unterdrückung dieser nachteiligen Wirkungen eingesetzt werden.

Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs leiden unter der Behandlung mit dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitor Gefitinib häufig an einer schweren akuten interstitiellen Pneumonie (  ). In einem Mäusemodell, das mit oraler Verabreichung von Gefitinib und intraperitonealer Injektion von Naphthalin behandelt wurde und aufgrund von oxidativem Stress eine schwere Lungenverletzung verursachte, reduzierte eine wasserstoffreiche Wasserbehandlung die entzündlichen Zytokine wie IL-6 und TNF & agr; in der bronchoalveolären Spülflüssigkeit signifikant zu einer Linderung von Lungenentzündungen. Noch wichtiger ist, dass wasserstoffreiches Wasser die Gesamt-Antitumorwirkung von Gefitinib sowohl in vitro als auch in vivo nicht beeinträchtigteIm Gegensatz dazu wirkte es dem durch Gefitinib und Naphthalin verursachten Gewichtsverlust entgegen und erhöhte die Gesamtüberlebensrate, was darauf hindeutet, dass Wasserstoffgas ein vielversprechendes Adjuvans ist, das in der klinischen Praxis zur Verbesserung der Lebensqualität von Krebspatienten eingesetzt werden kann (  ).

Doxorubicin, ein Anthracyclin-Antibiotikum, ist ein wirksames Antikrebsmittel bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, seine Anwendung ist jedoch auf die tödliche dilatative Kardiomyopathie und Hepatotoxizität beschränkt (  ,  ). Eine in vivoDie Studie zeigte, dass die intraperitoneale Injektion von wasserstoffreicher Kochsalzlösung die Mortalität und die durch Doxorubicin verursachte Herzfunktionsstörung verbesserte. Diese Behandlung schwächte auch histopathologische Veränderungen im Serum von Ratten ab, wie z. B. die natriuretischen Peptide (BNP), Aspartattransaminase (AST), Alanintransaminase (ALT), Albumin und Malondialdehyd (MDA) im Serumhirn. Mechanistisch senkte wasserstoffreiche Kochsalzlösung den ROS-Spiegel sowie die entzündlichen Zytokine TNF-α, IL-1β und IL-6 im Herz- und Lebergewebe signifikant. Wasserstoffreiche Kochsalzlösung induzierte auch eine geringere Expression von apoptotischem Bax, gespaltener Caspase-3 und höherem anti-apoptotischem Bcl-2, was zu einer geringeren Apoptose in beiden Geweben führte ( ). Diese Studie legte nahe, dass die Behandlung mit wasserstoffreicher Kochsalzlösung ihre Schutzwirkung ausübte, indem sie den entzündlichen TNF-α / IL-6-Weg inhibierte, die gespaltene C8-Expression und das Bcl-2 / Bax-Verhältnis erhöhte und die Zellapoptose sowohl im Herz- als auch im Lebergewebe abschwächte (  ).

Wasserstoffreiches Wasser zeigte auch eine renale Schutzwirkung gegen Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität bei Ratten. In den Studien zeigten kontrastmagnetresonanzabhängige (BOLD) Kontrastmagnetresonanzbilder (MRT), die in verschiedenen behandelten Gruppen aufgenommen wurden, dass die Kreatinin- und Blutharnstoffstickstoffspiegel (BUN), zwei Parameter, die mit der Nephrotoxizität zusammenhängen, bei Cisplatin-Behandlung signifikant höher waren Gruppe als die in der Kontrollgruppe. Eine wasserstoffreiche Wasseraufbereitung konnte die toxischen Wirkungen signifikant umkehren und zeigte eine viel höhere transversale Relaxationsrate durch Eliminierung von Sauerstoffradikalen (  ,  ).

Eine andere Studie zeigte, dass sowohl das Einatmen von Wasserstoffgas (1% Wasserstoff in Luft) als auch das Trinken von wasserstoffreichem Wasser (0,8 mM Wasserstoff in Wasser) die Mortalität und den durch Cisplatin verursachten Körpergewichtsverlust aufgrund seiner antioxidativen Eigenschaft umkehren können. Beide Behandlungen verbesserten die Metamorphose, begleitet von einer verminderten Apoptose in der Niere und einer Nephrotoxizität, wie anhand der Serumkreatinin- und BUN-Spiegel beurteilt. Noch wichtiger ist, dass Wasserstoff die Antitumoraktivität von Cisplatin gegen Krebszelllinien in vitro und in tumortragenden Mäusen nicht beeinträchtigte ). Ähnliche Ergebnisse wurden auch in der Studie von Meng et al. Beobachtet, da sie zeigten, dass wasserstoffreiche Kochsalzlösung die Follikel-stimulierende Hormonfreisetzung abschwächen, den Östrogenspiegel erhöhen, die Follikelentwicklung verbessern und die Schädigung des Eierstocks verringern kann durch Cisplatin induzierter Kortex. In der Studie induzierte die Cisplatin-Behandlung ein höheres Maß an Oxidationsprodukten und unterdrückte die antioxidative Enzymaktivität. Die wasserstoffreiche Verabreichung von Kochsalzlösung könnte diese toxischen Wirkungen umkehren, indem MDA reduziert und die Aktivität von Superoxiddismutase (SOD), Katalase (CAT), zwei wichtigen antioxidativen Enzymen, wiederhergestellt wird. Darüber hinaus stimulierte wasserstoffreiche Kochsalzlösung den Nrf2-Weg bei Ratten mit Ovarialschäden (  ).

Das aus Folinsäure, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin zusammengesetzte mFOLFOX6-Regime wird als Erstbehandlung bei metastasierendem Darmkrebs eingesetzt, verleiht der Leber jedoch auch toxische Wirkungen, die zu einer schlechten Lebensqualität des Patienten führen (  , ). In China wurde eine klinische Studie durchgeführt, in der die Schutzwirkung von wasserstoffreichem Wasser auf die Leberfunktion von Darmkrebspatienten (144 Patienten wurden eingeschlossen und 136 von ihnen wurden in die endgültige Analyse einbezogen) untersucht wurde, die mit einer mFOLFOX6-Chemotherapie behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Placebogruppe schädliche Wirkungen zeigte, die durch die mFOLFOX6-Chemotherapie verursacht wurden, gemessen an den erhöhten Spiegeln von ALT, AST und indirektem Bilirubin (IBIL), während die kombinierte Behandlungsgruppe mit wasserstoffreichem Wasser während der Behandlung keine Unterschiede in der Leberfunktion zeigte. wahrscheinlich aufgrund seiner antioxidativen Aktivität, was darauf hinweist, dass es ein vielversprechendes Schutzmittel zur Linderung der mit mFOLFOX6 verbundenen Leberschädigung ist (  ).

Die meisten durch ionisierende Strahlung induzierten nachteiligen Wirkungen auf normale Zellen werden durch Hydroxylradikale induziert. Die Kombination einer Strahlentherapie mit bestimmten Formen von Wasserstoffgas kann zur Linderung dieser Nebenwirkungen von Vorteil sein (  ). In der Tat fanden mehrere Studien heraus, dass Wasserstoff Zellen und Mäuse vor Strahlung schützen kann (  ,  ).

Wie in einem Rattenmodell für Hautschäden getestet, das unter Verwendung eines elektronischen Strahls von 44 Gy festgestellt wurde, zeigte die mit wasserstoffreichem Wasser behandelte Gruppe einen höheren Hebel der SOD-Aktivität und eine niedrigere MDA und IL-6 in den verwundeten Geweben als die Kontrollgruppe und die destillierte Wassergruppe. Darüber hinaus verkürzte wasserstoffreiches Wasser die Heilungszeit und erhöhte die Heilungsrate von Hautverletzungen (  ).

Gastrointestinale Toxizität ist eine häufige Nebenwirkung der Strahlentherapie, die die Lebensqualität von Krebspatienten beeinträchtigt ( ). Wie in der Studie von Xiao et al. Im Mäusemodell gezeigt, erhöhte die Wasserstoff-Wasser-Verabreichung über eine orale Sonde die Überlebensrate und das Körpergewicht von Mäusen, die einer vollständigen Bestrahlung des Abdomens ausgesetzt waren, begleitet von einer Verbesserung der Funktion des Magen-Darm-Trakts und der epithelialen Integrität des Dünndarms. Weitere Microarray-Analysen ergaben, dass die Wasserstoff-Wasser-Behandlung miR-1968-5p hochregulierte, wodurch das primäre Antwortgen 88 für die myeloische Differenzierung (MyD88, ein Mediator in der Immunopathologie, und die Dynamik der Darmmikrobiota bei bestimmten Darmkrankheiten, an denen Maut beteiligt war, hochreguliert wurde. wie Rezeptoren 9) Expression im Dünndarm nach totaler Bauchbestrahlung (  ).

Eine andere Studie, die an klinischen Patienten mit malignen Lebertumoren durchgeführt wurde, zeigte, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser über 6 Wochen den Gehalt an reaktivem Sauerstoffmetaboliten Hydroperoxid verringerte und die biologische antioxidative Aktivität im Blut aufrechterhielt. Wichtig ist, dass die Lebensqualität während der Strahlentherapie in der wasserstoffreichen Wassergruppe im Vergleich zur Placebo-Wassergruppe signifikant verbessert wurde. Beide Gruppen zeigten eine ähnliche Tumorreaktion auf die Strahlentherapie, was darauf hinweist, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser den strahleninduzierten oxidativen Stress reduzierte und gleichzeitig die Antitumorwirkung der Strahlentherapie nicht beeinträchtigte (  ).

Wasserstoffgas wirkt synergistisch mit der Thermotherapie

Kürzlich fand eine Studie heraus, dass Wasserstoff die Wirkung der photothermischen Therapie verstärken könnte. Zhao et al. entwickelten die hydrierten Pd-Nanokristalle (als PdH 0,2 bezeichnet ) als multifunktionalen Wasserstoffträger, um die tumorbezogene Abgabe (aufgrund eines 30 nm kubischen Pd-Nanokristalls) und die kontrollierte Freisetzung von bio-reduktivem Wasserstoff (aufgrund des in das Pd-Gitter eingebauten Wasserstoffs) zu ermöglichen ). Wie in dieser Studie gezeigt, konnte die Wasserstofffreisetzung durch die Leistung und Dauer der Bestrahlung im nahen Infrarot (NIR) eingestellt werden. Behandlung von PdH 0.2Nanokristalle plus NIR-Bestrahlung führen zu einem höheren anfänglichen ROS-Verlust in Krebszellen, und der anschließende ROS-Rückprall war auch viel höher als in normalen Zellen, was zu mehr Apoptose und einer starken Hemmung des mitochondrialen Metabolismus in Krebszellen führte, jedoch nicht in normalen Zellen. Die Kombination von PdH 0,2- Nanokristallen mit NIR-Bestrahlung verbesserte die Wirksamkeit der Wärmetherapie gegen Krebs signifikant und erzielte einen synergetischen Antikrebseffekt. In-vivo- Sicherheitsbewertungen zeigten, dass die Injektionsdosis von 10 mg kg −1 PdH 0,2 Nanokristallen keinen Tod, keine Veränderungen mehrerer Blutindikatoren und keine beeinträchtigten Funktionen von Leber und Niere verursachte. Im 4T1-Brustkrebs-Tumormodell der Maus und im B16-F10-Melanom-Tumormodell wurde das kombinierte PdH0,2 Nanokristalle und die NIR-Bestrahlungstherapie zeigten einen synergetischen Antikrebseffekt, der im Vergleich zur Wärmetherapie zu einer bemerkenswerten Tumorhemmung führte. In der Zwischenzeit zeigte die Kombinationsgruppe keine sichtbaren Schäden an Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere, was auf eine geeignete Gewebesicherheit und -verträglichkeit hinweist (  ).

Wasserstoffgas unterdrückt die Tumorbildung

Li et al. berichteten, dass der Verbrauch von wasserstoffreichem Wasser die durch Eisennitrilotriacetat (Fe-NTA) verursachte Nierenschädigung bei Ratten linderte, was durch verringerte Serumkreatinin- und BUN-Spiegel belegt wurde. Wasserstoffreiches Wasser unterdrückte den Fe-NTA-induzierten oxidativen Stress durch Senkung der Lipidperoxidation, ONOO -und Hemmung der Aktivitäten von NADPH-Oxidase und Xanthinoxidase sowie durch Hochregulierung der antioxidativen Katalase und Wiederherstellung der Mitochondrienfunktion in den Nieren. Folglich wurden Fe-NTA-induzierte entzündliche Zytokine wie NF-κB, IL-6 und Monozyten-Chemoattraktionsprotein-1 durch Wasserstoffbehandlung signifikant gelindert. Noch wichtiger ist, dass der wasserstoffreiche Wasserverbrauch die Expression mehrerer krebsbedingter Proteine inhibierte, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Signalwandlers und des Aktivators der Transkriptions-3 (STAT3) -Phosphorylierung und des proliferierenden Zellkernantigens (PCNA) bei Ratten, was zu Ratten führte geringere Inzidenz von Nierenzellkarzinomen und Unterdrückung des Tumorwachstums. Diese Arbeit legte nahe, dass wasserstoffreiches Wasser ein vielversprechendes Regime zur Abschwächung der Fe-NTA-induzierten Nierenverletzung und zur Unterdrückung früher Tumorereignisse darstellt ( ).

Die alkoholfreie Steatohepatitis (NASH) aufgrund von oxidativem Stress, der durch verschiedene Reize induziert wird, ist einer der Gründe für die Hepatokarzinogenese (  ,  ). In einem Mausmodell senkte die wasserstoffreiche Wasserverabreichung die Expression von Lebercholesterin, Peroxisom-Proliferator-aktiviertem Rezeptor-α (PPARα) und erhöhte die antioxidativen Wirkungen in der Leber im Vergleich zur Kontrollgruppe und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe ( ). Wasserstoffreiches Wasser zeigte starke Hemmwirkungen auf die entzündlichen Zytokine TNF-α und IL-6, oxidativen Stress und Apoptose-Biomarker. Wie im NASH-bezogenen Hepatokarzinogenese-Modell gezeigt, war in der Gruppe der wasserstoffreichen Wasserbehandlung die Tumorinzidenz geringer und die Tumorvolumina kleiner als in der Kontrollgruppe und der mit Pioglitazon behandelten Gruppe. Die obigen Befunde zeigten, dass wasserstoffreiches Wasser ein Potenzial für den Leberschutz und die Behandlung von Leberkrebs hat (  ).

Wasserstoffgas unterdrückt das Tumorwachstum

Wasserstoffgas wirkt nicht nur als adjuvante Therapie, sondern kann auch das Wachstum von Tumoren und Tumorzellen unterdrücken.

Wie in der Studie von Wang et al. Gezeigt, inhibierte Wasserstoffgas an den Lungenkrebszelllinien A549 und H1975 die Zellproliferation, -migration und -invasion und induzierte eine bemerkenswerte Apoptose, wie durch CCK-8, Wundheilung, Transwell-Assays und getestet Durchflusszytometrie. Wasserstoffgas stoppte den Zellzyklus im G2 / M-Stadium auf beiden Zelllinien, indem es die Expression mehrerer zellzyklusregulierender Proteine, einschließlich Cyclin D1, CDK4 und CDK6, inhibierte. Chromosomen 3 (SMC3), ein Komplex, der für die Chromosomenkohäsion während des Zellzyklus erforderlich ist (  ), wurde durch Wasserstoffgas über Ubiquitinierungseffekte unterdrückt. Wichtig in vivoDie Studie zeigte, dass unter Wasserstoffgasbehandlung das Tumorwachstum sowie die Expression von Ki-67, VEGF und SMC3 signifikant gehemmt wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass Wasserstoffgas als neue Methode zur Behandlung von Lungenkrebs dienen könnte (  ).

Aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften war die Verwendung von Wasserstoffgas in Krankenhäusern und medizinischen Einrichtungen und Labors streng begrenzt. Li et al. entwickelten ein erstarrtes Wasserstoff-Okklusions-Siliciumdioxid (H 2 -Silica), das molekularen Wasserstoff stabil in das Zellkulturmedium freisetzen konnte. 2 -Silica könnte konzentrationsabhängig die Lebensfähigkeit der Zellen von Plattenepithelkarzinomzellen des menschlichen Ösophagus (KYSE-70) hemmen, während es eine höhere Dosis benötigt, um normale menschliche Epithelzellen des Ösophagus (HEEpiCs) zu unterdrücken, was auf sein selektives Profil hinweist. Dieser Effekt wurde durch Apoptose- und Zellmigrationsassay in diesen beiden Zelllinien weiter bestätigt. Mechanistische Studien zeigten, dass H 2 -Silica seinen Antikrebs durch Induktion von H 2 O 2 ausübteAkkumulation, Stillstand des Zellzyklus und Induktion der Apoptose, vermittelt durch mitochondriale apoptotische Wege (  ).

Kürzlich wurde festgestellt, dass Wasserstoffgas Krebsstammzellen (CSCs) hemmt. Wasserstoffgas reduzierte die Koloniebildung und Kugelbildung der menschlichen Eierstockkrebs-Zelllinien Hs38.T und PA-1-Zellen durch Hemmung des Proliferationsmarkers Ki67, der Stammzellmarker CD34 und der Angiogenese. Die Wasserstoffgasbehandlung inhibierte signifikant die Proliferation, Invasion und Migration von sowohl Hs38.T- als auch PA-1-Zellen. Noch wichtiger ist, dass die Inhalation von Wasserstoffgas das Tumorvolumen signifikant inhibierte, wie im Hs38.T-Xenotransplantat-BALB / c-Nacktmäusemodell (  ) gezeigt.

Eine andere kürzlich durchgeführte Studie bestätigte auch die Auswirkungen von Wasserstoffgas auf die Unterdrückung des Glioblastoms (GBM), des häufigsten bösartigen Gehirntumors. In-vitro- Studien zeigten, dass Wasserstoffgas mehrere an der Stammzellen beteiligte Marker inhibierte, was zur Unterdrückung der Kugelbildung, Zellmigration, Invasion und Koloniebildung von Gliomzellen führte. Durch 1-stündiges Einatmen von Wasserstoffgas (67%) zweimal täglich wurde das GBM-Wachstum signifikant gehemmt und die Überlebensrate in einem orthotopen Gliom-Modell für Ratten verbessert, was darauf hindeutet, dass Wasserstoff ein vielversprechendes Mittel bei der Behandlung von GBM sein könnte (  ).

Diskussion

Wasserstoffgas wurde als ein medizinisches Gas erkannt, das Potenzial für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs hat (  ,  ). Als Hydroxylradikal- und Peroxynitritfänger und aufgrund seiner entzündungshemmenden Wirkung kann Wasserstoffgas die durch Chemotherapie und Strahlentherapie verursachten nachteiligen Wirkungen verhindern / lindern, ohne deren Antikrebspotential zu beeinträchtigen (wie in zusammengefasst)Tabelle 1 und Abbildung 1). Wasserstoffgas kann auch allein oder synergistisch mit anderen Therapien wirken, um das Tumorwachstum durch Induktion von Apoptose, Hemmung von CSCs-bezogenen und zellzyklusbezogenen Faktoren usw. zu unterdrücken (zusammengefasst inTabelle 1).

Noch wichtiger ist, dass Wasserstoffgas in den meisten Forschungsarbeiten ein Sicherheitsprofil und bestimmte Selektivitätseigenschaften für Krebszellen gegenüber normalen Zellen gezeigt hat, was für klinische Studien von entscheidender Bedeutung ist. In einer klinischen Studie ( NCT03818347 ) wird derzeit das Wasserstoffgas in der Krebsrehabilitation in China untersucht.

Bei weitem haben sich verschiedene Abgabemethoden als verfügbar und zweckmäßig erwiesen, darunter Inhalation, Trinken von wasserstoffgelöstem Wasser, Injektion von wasserstoffgesättigter Kochsalzlösung und Einnahme eines Wasserstoffbades (  ). Wasserstoffreiches Wasser ist ungiftig, kostengünstig, leicht zu verabreichen und kann leicht in Gewebe und Zellen (  ) diffundieren , die Blut-Hirn-Schranke (  ) überschreiten , was auf sein Potenzial bei der Behandlung von Hirntumoren hinweist. Weitere tragbare Geräte, die gut gestaltet und sicher genug sind, werden benötigt.

In Bezug auf seine medizinischen Eigenschaften wie Dosierung und Verabreichung oder mögliche Nebenwirkungen und Verwendung in bestimmten Populationen sind jedoch weniger Informationen verfügbar. Sein Mechanismus, Ziel, Indikationen sind ebenfalls nicht klar, weitere Studien sind erforderlich.

Referenzen

Autorenbeiträge

SL, XW, JZ und KP: Konzeptualisierung. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ und KP: Schreiben. SL, RL und XS: Überarbeitung.

Interessenkonflikterklärung

Die Autoren erklären, dass die Untersuchung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagung

Wir danken Frau Ryma Iftikhar, Dhiviya Samuel, Mahnoor Shamsi (St. John's University) und Herrn Muaz Sadeia für die Bearbeitung und Überarbeitung des Manuskripts.

Fußnoten

 

Finanzierung. Diese Arbeit wurde teilweise durch Zuschüsse der Naturwissenschaftlichen Stiftung der Provinz Guangdong (2018A030313987) und des Büros für traditionelle chinesische Medizin der Provinz Guangdong (20164015 und 20183009) sowie des Wissenschafts- und Technologieplanungsprojekts der Provinz Guangdong (2016ZC0059) unterstützt.

 

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Artikel von Frontiers in Oncology werden hier mit freundlicher Genehmigung von Frontiers Media SA zur Verfügung gestellt

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Die Studien sind entnommen  aus :

www.molecularhydrogenfoundation.org, Molecular Hydrogen Foundation, USA, Tyler Le Baron

 

http://www.eimht.eu/ European Institut for Molecular Hydrogen Therapy

  

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ US National Library of MedicineNational Institutes of Health

 

http://www.molecularhydrogenstudies.com und öffentlichen wissenschaftlichen Medien, medical gas Research,Plus.org, science direkt u.a.  Wir danken der molecular Hydrogen foundation für die freundliche Genehmigung, Artikel und wissenschaftliche Grundlagen veröffentlichen zu dürfen, als auch anderen Instituten .